La construction du complexe actuel a été commencée en 1246 par deux frères dominicains et elle a été achevée en 1360, avec l'ajout du clocher et de la sacristie, ouvre de Fra' Jacopo Talenti da Nipozzano. La façade est l'une des plus belles et anciennes de Florence. Sa réalisation a été entreprise au XIVe siècle, puis poursuivie vers 1450 par Leon Battista Alberti, à la demande de la famille Ruccellai. Entre 1565 et 1571, Giorgio Vasari reprit les travaux en mains, éliminant l'enceinte du chour et rapetissant les fenêtres gothiques.
La Basilique Sainte-Marie-Nouvelle se dresse sur la merveilleuse place de Florence qui porte le nom de l'église et qui, au Moyen Age, accueillait les fêtes, les tournois et maints autres spectacles.
Pour réaliser ce chef-d'ouvre de la Renaissance, Alberti s'est inspiré des éléments présents dans les vieilles églises romanes de la ville, comme le revêtement en marbre de deux couleurs et les arcades aveugles.
Dans la Basilique Sainte-Marie-Nouvelle, l'on peut admirer de nombreuses ouvres d'art. L'intérieur, à croix latine, est partagé en trois nefs, par des piliers qui soutiennent les arcs et les voûtes d'arêtes.
En 1572, l'astronome Cosme Ier de Médicis ajouta deux instruments astronomiques sur les côtés de la façade. Dans la troisième travée de la nef gauche, Trinità, Maria et Commettants, célèbre fresque de Masaccio datant probablement de 1427 ; un crucifix de Brunelleschi dans la chapelle Gondi, le crucifix sur toile réalisé par l'encore très jeune Giotto ; sur les murs de l'abside, un cycle de fresques de Domenico Ghirlandaio, réalisées entre 1485 et 1490, avec l'aide du jeune Michel-Ange. L'une des particularités de basilique Sainte-Marie-Nouvelle de Florence repose sur les magnifiques cloîtres, auxquels on accède par le portail de gauche de la façade.
Dans le Cloître Vert du XIVe siècle, on trouve les fresques de Paolo Uccello ; sur le côté nord du cloître, on accède à l'ancienne salle du couvent, bâtie par Jacopo Talenti après 1350 environ et appelée Cappellone degli Spagnoli. La salle intérieure a été décorée avec les fresques d'Andrea di Buonaiuto entre 1367 et 1369. Derrière le Cappellone degli Spagnoli, on trouve le Petit Cloître des Morts qui est orné de fresques du XIVe siècle.